아들의 지능은 엄마가 결정한다? · 유전질환: 관찰에서 디지털로

1-1새로 생기는 변이 – 정자와 난자 New mutation from sperm / egg

DNA는 세포가 분열할 때마다 복제되고, 복제 때마다 드물게 오류가 생김. 그래서 분열 횟수가 많을수록 새 변이가 생길 기회도 많아짐. 정자와 난자는 만들어지기까지 거치는 분열 횟수가 크게 다름.

1-2드노보 변이란 De novo variants

• De novo = "새로 생긴"이라는 뜻의 라틴어 표현
• Mutation(돌연변이)과 variant(변이)는 같은 뜻이나, variant가 더 넓게 쓰이는 일반적인 말임
• 드노보 변이 = 부모 몸에는 없고, 아버지의 정자나 어머니의 난자에서 새로 생겨 자녀에게 처음 나타나는 변이
• 사람은 누구나 드노보 변이를 가지며, 평균 약 70개 정도임

1-3연골무형성증 – 변이 하나가 만드는 질환 Achondroplasia

• 사람에게서 가장 흔한 골격 형성 이상(skeletal dysplasia). 팔다리가 몸통보다 짧은 형태의 저신장의 약 90%를 차지함
• 원인: 섬유아세포 성장인자 수용체 3(FGFR3) 유전자의 변이. 상염색체 우성으로 유전됨
• 특징적 표현형: 팔다리의 근위부(위팔·넓적다리) 짧아짐(rhizomelic shortening), 큰 머리, 세 갈래 손(trident hand), 휜 다리, 짧은 손발
• 어린 시기 사망 위험이 높고, 성인이 되어서도 척추 질환을 겪는 경우가 많음

FGFR3 G380R – 아미노산 하나의 변화

• FGFR3는 발달 중 뼈 성장을 조절(억제)하는 수용체임
• G380R = 380번째 아미노산이 글리신(G)에서 아르기닌(R)으로 바뀐 점 돌연변이
• 이 변이로 수용체가 신호 없이도 항상 켜진 상태(constitutively active)가 됨 → 뼈 성장 억제가 지나치게 강해짐 → 뼈가 덜 자람

DNA → RNA → 단백질로 이어지는 과정을 중심원리(central dogma)라 함. 변이가 표현형으로 이어지는 경로를 보여 주는 대표 예

1-4변이 = 대립유전자 · 점 돌연변이의 종류 So, variant is "allele"

멘델 시대의 대립유전자

• 대립유전자(allele)는 형질이나 질환의 차이를 만드는 원천임
• 멘델 시대에는 실체를 모르는 가상의 단위였기에, 멘델은 이를 알파벳 기호로 나타냄
• 예: 멘델 논문(1865)의 A 둥근 모양 / a 주름진 모양, B 노란 떡잎 / b 초록 떡잎

오늘날의 대립유전자

• 대립유전자 = DNA 염기서열 안의 변화(변이)
• DNA는 A, T, G, C 네 가지 뉴클레오티드로 이루어짐. 어떤 자리의 A가 T로, G가 A로 바뀌면 그것이 변이임

점 돌연변이의 세 종류

• 과오 돌연변이는 다시 보존적(성질이 비슷한 아미노산으로 바뀜, 예: 리신 → 아르기닌)과 비보존적(성질이 다른 아미노산으로 바뀜, 예: 리신 → 트레오닌)으로 나뉨
• FGFR3 G380R은 과오 돌연변이, 뒤의 SCN2A G1013X는 넌센스 돌연변이에 해당함

1-5변이는 해로운가 – 대부분은 중립 Variants/mutations are harmful?

• MacArthur 외(2012, Science): 185명의 유전체에서 기능 상실(LoF) 후보 변이 2,951개를 엄격히 걸러 분석함
• 결과: 보통 사람 한 명의 유전체에 진짜 기능 상실 변이가 약 100개 있고, 그중 약 20개 유전자는 양쪽 사본이 모두 작동하지 않음 → 그래도 대부분 건강하게 삶

드노보 변이 70개는 모두 무슨 일을 할까?

• 드노보 변이가 모두 FGFR3 G380R처럼 강하게 작용한다면 사람은 엑스맨의 울버린처럼 될 것임. 실제로는 그렇지 않음
• 대부분의 변이는 중립이라 형질에 거의 영향을 주지 않음 → 그래서 사람 사이의 형질 차이가 아주 크지는 않음
• 중립이기 때문에 자연선택에 걸러지지 않고 다음 세대로 그대로 전달됨
• 자연선택의 대상이 되는(해로운) 드노보 변이도, 선택에 유리한 드노보 변이도 극히 일부임
• 그 결과 중립 변이들이 오늘날 사람들 사이에 나뉘어(segregated) 퍼져 있음

1-6쌓여 온 변이와 다유전자 모델 Out of Africa · Polygenic model

인류 진화의 긴 역사 = 변이가 쌓인 유전체

• Out of Africa(Templeton, 2002): 인류는 아프리카에서 여러 차례 퍼져 나감 — 약 170만 년 전(호모 에렉투스), 42만~84만 년 전, 8만~15만 년 전. 그 사이 지역 간 유전자 교류도 계속됨
• 수백만 년 동안 여러 요인으로 변이가 유전체에 쌓여 옴. 세대가 지날수록 변이는 더 쌓임
• 대부분은 해가 없지만, 일부는 유전적 다양성과 적응으로 이어짐
• Albers & McVean(2020) 그림: 과거 한 시점에 생긴 변이(파생 대립유전자)를 물려받은 집단(carrier)과 원래 형태(조상형)를 가진 집단이 갈라지는 계보를 보여 줌

다유전자 모델 (Polygenic model)

• poly(많은) + genic(대립유전자·변이와 관련된) → 여러 대립유전자(변이)의 영향을 함께 받는 형질
• 많은 변이가 함께 작용하면 사람마다 값이 조금씩 달라져, 어떤 표현형을 보면 연속적인 범위(스펙트럼)로 나타남
• 예: 키 순서대로 줄 세운 학생들 사진(Tobin & Dusheck, 2001) → 종 모양(정규분포) 곡선이 됨

멘델의 법칙과 맞지 않는가?

• 변이는 형질 차이에 기여하고, 표현형은 스펙트럼으로 나타남
• 그런데 이런 표현형은 멘델식 비율로 나뉘지 않음 → 사람의 키는 3:1로 나뉘지 않음
• → 이 모순을 푼 것이 02강의 피셔(1918)임 (1-8)

1-7'지능은 엄마에게서' 주장 검토 Scientific misconception of genetics

퍼져 있는 주장

• 구글·다음·네이버에 "아들 지능"을 치면 '모계유전', '엄마'가 자동완성으로 뜸
• 2016년 KBS 뉴스: "'지능 유전자' 엄마로부터 물려받는다" — 엄마는 XX, 아빠는 XY이고 X염색체가 지능 유전자를 지니고 옮긴다는 설명 (화면 출처: 영국 매체 인디펜던트, 영국 의학연구위원회)
• 영어권 검색 결과도 "증명됐다"는 기사와 "근거 없다"는 기사(Forbes 2016, KQED 2016)가 섞여 있음

이 주장은 어디서 왔나 (Debunk a myth)

• 지적장애는 20세기 중반부터 연구됨. 당시에도 남성에게서 더 많이 나타난다는 점이 알려져 있었음
• 그때 이 성별 차이를 설명할 수 있는 정보는 성염색체뿐이었음
• 남성은 X염색체를 어머니에게서만 받음 → 그래서 과학자들은 "지능 유전자는 X염색체에 있다"고 생각함
• 대표 문헌: Lehrke(1972), "A theory of X-linkage of major intellectual traits" — 지능 관련 주요 유전자가 X염색체에 있다는 가설을 세움. 남성의 변동 폭이 더 크다는 점, 지적장애·학습장애 남성이 더 많다는 점을 근거로 들었고, 지적장애의 25~50%가 X연관 유전자 때문이라고 추정함

최신 과학의 설명

• 지능은 다유전자 모델을 따름
• 가산적(additive) 대립유전자, 우성(dominant) 대립유전자, 상위(epistatic) 대립유전자가 모두 기여할 수 있음
• 환경 요인도 기여함

1-8멘델·다윈·골턴, 그리고 피셔(1918) Modern Genetics in 20th century

멘델 학파 vs 생물측정학파 – 키와 완두 논쟁 (1900년대 초)

피셔의 1918년 논문

• 제목: "The correlation between relatives on the supposition of Mendelian inheritance" (멘델 유전을 가정했을 때 친족 간의 상관관계)
• 로널드 피셔가 무한소 모델(infinitesimal model)을 제안해 멘델 학파와 생물측정학파의 주장을 하나로 묶음
• 양적 형질 = 유전 요인 + 비유전 요인의 합
• 최초의 다유전자 모델임

유전자 자리가 늘어날수록 분포가 종 모양이 됨

• 자리 1개(A₁A₁, A₁A₂, A₂A₂) → 3칸, 자리 2개 → 5칸, 자리 3개 → 7칸으로 늘어나며 가운데가 가장 많아짐
• 자리가 아주 많고 환경 영향까지 더해지면 칸이 구분되지 않는 매끈한 종 모양 곡선이 됨 → 키처럼 연속적인 형질이 멘델 유전으로도 설명됨

표현형 분산을 설명하는 요인 (피셔 1918)

1-9키의 다유전자 모델과 적합도 Polygenic model for height · Fitness

• 분포의 양 끝에는 선택압(selective pressure)이 작용함 → 극단적인 값은 질환 위험(risk)과 연결됨

적합도가 대립유전자 빈도를 정함 (Fitness determines allele frequency)

• 가로축: 그 유전형이 집단에서 얼마나 흔한가 (집단 빈도) / 세로축: 그 유전형을 가지면 실제로 증상이 나타나는 비율 (침투도, penetrance)
• 곡선 3개 = 생식 적합도(자손을 남기는 정도)가 높음(~90%), 중간(~50%), 낮음(~10%)

2-1다윈의 자연선택과 혼합 유전 Darwin: natural selection · blending inheritance

비글호 항해와 자연선택

• 대항해 시대, 다윈은 비글호를 타고 세계를 돌며 새로운 동식물을 관찰함 (영국 플리머스 → 남미 → 갈라파고스 → 호주 → 희망봉 → 귀환)
• 관찰한 것: ① 자연 집단 안에는 한 형질에도 여러 변이가 있음 ② 이 변이는 여러 세대에 걸쳐 유지됨
• 『종의 기원(On the Origin of Species)』 1859년 출간
• 4장의 요약: 쓸모 있는 변이를 가진 개체가 생존 경쟁에서 살아남을 가능성이 가장 크고, 강한 유전의 원리에 따라 비슷한 특징을 가진 자손을 남김 → 이 보존의 원리를 자연선택(Natural Selection)이라 부름
• 다윈은 관상용 비둘기 품종 개량(1851년 비둘기 애호가 모임 그림)에 특히 관심이 많았고, 이것이 진화 이론을 세우는 데 도움이 됨

혼합 유전 (Blending inheritance)

• 다윈은 진화가 종 안의 유전되는 변이에 달려 있다는 점을 처음 분명히 이해한 사람임
• 혼합 유전: 자손은 부모 형질값의 평균을 물려받음 → Z_자손 = (Z_어머니 + Z_아버지) / 2
• 부모 몸의 모든 부분이 자손의 발생에 기여할 수 있다고 봄
• 멘델 유전학이 재발견되기 전까지 가장 널리 받아들여진 유전 이론임

제뮬 (gemmules, 범생설)

• 작고 가산적인 효과를 가짐 (섞이기 때문)
• 몸 전체를 돌아다님
• 환경이 몸에 영향을 주면 함께 바뀜
• 생식기관에 모이고 늘어남
• 살면서 얻은 형질(획득 형질)을 자손에게 전달함

혼합 유전에 대한 비판

2-2멘델의 관찰과 유전 법칙 Mendel's observation

• 멘델은 유전 연구에 환원주의적 방법(복잡한 현상을 단순한 단위로 쪼개서 보는 방법)을 도입함
• 1856~1863년, 약 30,000그루의 완두를 통제된 교배로 키우며 형질 유전을 연구함
• 1865년 2월·3월 브뤼(브르노) 자연과학회 모임에서 발표하고, 1866년 『식물 잡종에 관한 실험(Versuche über Pflanzen-Hybriden)』으로 출판함

왜 19세기에 유전에 관심이 커졌나

• 식물 교배 같은 품종 개량이 19세기 경제에 매우 중요했음 (멘델이 살던 곳: 오스트리아-헝가리 제국 모라비아 지방 브르노)
• 항해 기술의 발달로 새로운 동식물이 계속 들어옴

멘델의 방법 – 둘로 뚜렷이 나뉘는 형질 비교

• 대대로 변하지 않는(순종, true-breeding) 형질만 골라 일곱 쌍을 비교함

교안 왼쪽 목록은 꼬투리 모양을 "smooth vs constricted", 키를 "standard vs dwarf"로 적음. 표(sciencelearn.org.nz)와 표현만 다르고 같은 형질임

혼합 유전이 맞다면 예상되는 결과 vs 실제 결과

멘델의 유전 법칙 (1865)

• 멘델 논문의 두 쌍 교배: 씨 부모 AB(둥긂·노랑) × 꽃가루 부모 ab(주름짐·초록). 잡종의 알과 꽃가루가 AB, Ab, aB, ab 네 종류로 만들어진다는 가정 아래 결과를 예측함 → 독립의 법칙의 근거

2-3멘델의 재발견과 염색체설 Rediscovery of Mendel's Work

• 19세기 세포학자들이 염색체를 찾아내고 감수분열 때 염색체의 움직임을 기록함 — 오스카 헤르트비히(1876), 에두아르 판베네던(1883)
• 밝혀진 사실: ① 감수분열과 수정 때 부모가 생식세포를 하나씩 냄 ② 감수분열은 한 번이 아니라 연속 두 번의 분열임 ③ 감수분열 결과 염색체 수가 줄어듦

월터 서턴(1902) – 유전의 염색체설을 처음 분명히 주장

• 큰 메뚜기(Brachystola magna)의 정원세포를 현미경으로 관찰함
• 염색체가 멘델의 규칙을 따른다는 사실을 처음 발견함
• 논문 39쪽: 아버지·어머니 쪽 염색체가 쌍을 이뤘다가 감수분열 때 갈라지는 것이 "멘델 유전 법칙의 물리적 바탕일 수 있다"고 씀

같은 시기 독일의 테오도어 보베리도 비슷한 결론을 내서, 흔히 '서턴-보베리 염색체설'이라 부름

2-4유전 용어가 만들어진 과정 Constructing term for heredity

• 모건(1866–1945): 베이트슨의 리뷰(1916, Science)에 관심을 가짐. 초파리 연구(「초파리의 성 제한 유전」, 1910)로 염색체의 역할을 보였고, 연관 유전자와 유전자 지도 연구의 바탕을 만듦
• 에이버리(1877–1955): 미국의 세균학자. 1944년 동료들과 함께 DNA가 유전 물질임을 보인 것은 유전학의 결정적 전환점임

2-5중심원리와 인간 유전체 사업 Central dogma · Human Genome Project

• 교안 제목: "Central dogma by Watson and Crick (1958)"

인간 유전체 사업 (Human Genome Project, HGP)

• 2001년 2월, 『네이처』에 국제 컨소시엄의 「인간 유전체의 첫 염기서열 분석」, 『사이언스』에 민간기업 셀레라 지노믹스의 유전체 초안이 실림
• 그전에는 유전체의 "조각"만 알 수 있었음
• 모든 단백질 암호 유전자의 서열과 위치를 확인함
• 사람 유전체의 변이가 어디에, 얼마나 자주 있는지 찾는 "지도"로 쓰임

UCSC 유전체 브라우저

• 유전자가 유전체의 어디에 있는지 직접 볼 수 있음
• 교안 예: 혈액형을 정하는 ABO 유전자 — 9번 염색체 136,130,563~136,150,630번 염기(약 2만 염기쌍, hg19 기준). 아래로 유전자 구조, 알려진 변이(SNP), 관련 질환(OMIM), 54개 조직에서의 발현량(GTEx) 등이 겹쳐 표시됨

유전자와 대립유전자를 헷갈리지 말 것

• 예전에는 멘델의 유전 인자를 "유전자"라고 설명했음. 그러나 중심원리에서 유전자는 단백질을 만드는 단위임
• 멘델의 유전 인자는 "대립유전자"임. 현대 유전학에서 대립유전자는 DNA 서열 속 유전 변이임
• 유전 인자를 '유전자'가 아니라 '대립유전자'로 보게 된 변화는 유전체 염기서열 분석 기술이 이끌었음

2-6유전체 기술의 발전 Development of genomic technologies

① 형광 제자리 부합법 (FISH)

• 염색체 이상을 찾는 표준 기법임
• DNA를 풀었다가 다시 붙이는 원리, RNA와 DNA가 서로 짝을 맞춰 붙는 원리가 1960년대에 처음 알려짐
• 1969년 파듀와 갈은 rRNA 탐침에 방사성 수소(³H)를 붙여, 아프리카발톱개구리 난모세포 표본에서 rRNA 유전자의 위치를 사진으로 확인함 → 이후 방사성 대신 형광 표지를 쓰는 FISH로 발전함

용어: fluorescence(형광) + in situ(제자리에서, 세포·조직 안 원래 위치 그대로) + hybridization(부합, 상보적인 두 가닥이 붙는 것)

② 전통적 후보 유전자 연구 (~2000)

• 질환이나 형질이 대물림되는 가족을 연구함. 관심 유전자가 이 가족 안에서 나뉘어 전달된다고 가정함
• 연관 분석: 후보 유전자가 같은 염색체 위의 유전 표지 가까이에 있는지 확인함
• 유전 표지 = 위치가 알려져 있고 후보 유전자와 함께 유전되는 DNA 서열
• 예: APOE4(알츠하이머병), TP53(암)
• 교안 가계도(Sajjad, 2008): 근친혼 가계에서 선천성 백내장이 나타난 사람(검은 기호)과 16번 염색체 표지(D16S397 등)가 함께 전달되는 모습을 색 막대로 보여 줌

③ 마이크로어레이와 전장 유전체 연관 분석 (GWAS)

• 후보 유전자 연구는 특정 유전자 위의 대립유전자만 봄
• 인간 유전체 사업 이후 약 2만 개 유전자가 확인되자, 모든 유전자(대립유전자)를 한꺼번에 검사할 필요가 생김 → "전장 유전체(genome-wide)" 연구
• 마이크로어레이: 유리판 같은 고체 표면에 서열을 아는 DNA 조각을 빽빽하게 붙여, 한 번에 수많은 대립유전자를 확인하는 칩. 펜으로 찍는 방식, 잉크젯으로 염기를 하나씩 쌓는 방식 등이 있음

④ 일배체형 (Haplotype)

• 사람 유전체에는 수백만 개의 변이가 있음. 일배체형은 이 변이들이 개인과 집단 안에서 어떻게 묶여 있는지 이해하게 해 줌
• 일배체형 = 함께 유전되는 경향이 있는 유전 변이의 묶음. 한 염색체의 한 구간에 놓인 대립유전자들의 특정 조합임
• Daly 외(2001): 5번 염색체 500kb 구간에서 일배체형 블록 11개를 찾음. 블록마다 소수의 대립유전자만 봐도 일배체형 전체를 알 수 있음
• → 모든 변이를 다 읽지 않고 대표 변이(태그 SNP)만 칩에 올려도 됨. 마이크로어레이가 효율적으로 쓰일 수 있었던 이유임

⑤ 국제 HapMap 프로젝트 (2002–2009) · 1000 유전체 프로젝트

• HapMap: 2002년 시작된 여러 나라 연구자들의 공동 연구. 사람 집단의 유전 변이 패턴을 목록으로 만들고 이해하는 것이 목표
• 1000 유전체 프로젝트: 아프리카(AFR), 동아시아(EAS), 유럽(EUR), 남아시아(SAS), 아메리카(AMR)의 26개 집단, 2,504명의 유전체를 해독함 (2015)
• 교안 그래프: 아프리카 집단(LWK, MSL 등)에서 한 사람이 가진 변이 수가 가장 많음

⑥ 차세대 염기서열 분석 (NGS, 2010~)

• NGS = DNA를 대량으로 한꺼번에 읽는 고처리량 염기서열 분석 기술. 많은 양의 DNA를 빠르고 싸게 읽을 수 있음
• 과정: 혈액에서 뽑은 DNA → 고처리량 분석 장비 → 읽은 조각들을 표준 인간 유전체에 맞춰 정렬 → 변이 검출
• 장비 원리(교안 그림): DNA 준비 → 유리판(flow cell) 위에서 같은 조각을 여러 개로 불려 덩어리(cluster)를 만듦 → 형광 표지 염기를 하나씩 붙이며 사진을 찍음 → 색으로 염기를 읽음(base calling)

• 유전체 하나 해독 비용 (NIH 그래프): 2001년 약 1억 달러 → NGS가 시장에 들어온 2006년 이후 급락 → 2015년 무렵 약 1,000달러. 반도체 성능 향상 속도(무어의 법칙)보다 훨씬 빠르게 떨어짐

2-7사례: 자폐와 SCN2A Exome sequencing study of SCN2A for autism

• SCN2A 유전자는 뇌세포에 있는 나트륨 통로 Na_v1.2를 만듦 (전압에 따라 열리는 Na⁺ 통로 — 2주차 막수송의 '통로 단백질'과 연결)

핵형에서 염기 하나까지 확대해 보기

• 2번 염색체 2q24.3 구역(약 100만 염기쌍)을 확대하면 나트륨 통로 유전자들이 모여 있음: SCN3A, SCN2A, SCN1A, SCN9A, SCN7A
• SCN2A를 더 확대하면(약 5만 염기쌍 범위) 굵은 막대로 표시된 엑손들이 보임 → 이 엑손들이 Na_v1.2 통로를 만듦
• 염기 하나 수준까지 확대하면, 1013번 아미노산(글리신)을 만드는 코돈의 G 자리가 보임

NGS가 바꾼 '유전 인자'라는 말 (NGS shifted a term of heritable factor)

• 유전 인자(대립유전자)는 유전 변이임
• 유전 인자는 "유전자"가 아님. 유전자는 오래된 개념임
• 사람은 많은 변이를 지님. 표현형에 우성으로 크게 작용하는 변이는 소수이고, 대부분은 표현형에 조금씩만 기여함 → 이를 "가산적(additive)"이라 부름

2-8대부분의 형질은 '가산적' Most human traits are additive

• Palmer 외(2023, 영국 바이오뱅크): 형질 1,060개를 분석한 결과 대부분이 가산적 모델을 따름. 우성 효과가 뚜렷한 것은 혈구 관련 형질이나 머리색 등 일부뿐임

2-9유전체 연구에 필요한 것 What you need for future genomic research

NGS 데이터의 규모

• 한 사람의 전장 유전체 데이터에 약 1테라바이트(TB)가 필요함 → 2,000명이면 2,000TB
• 영국 바이오뱅크가 15만 명의 전장 유전체 데이터를 공개함 → 약 150페타바이트(PB) 필요
• 염기서열 분석 기술이 발전하면서 유전체 데이터가 기하급수적으로 늘어나고 있음
• 국가 바이오뱅크·컨소시엄: 국제 암 유전체 컨소시엄(ICGC, 2010) — 11개국이 50종 이상 암에서 암종별로 종양 500개씩 해독하기로 함. 암종 하나에 약 2,000만 달러 소요 예상

생물학자에게 필수가 된 프로그래밍

• 예전 연구는 데이터를 만드는 일 자체가 어려웠음. 요즘은 대부분의 기술이 자동화되어 한 사람이 과거 여러 사람보다 많은 데이터를 만들 수 있음
• 쏟아지는 데이터를 다루려면 확장성(scalability)이 중요함
• 교안의 트윗(Tanentzapf Lab, 2021): 젊은 과학자를 위한 조언 4가지 — "① 코딩 배우기 ② 코딩 배우기 ③ 코딩 배우기 ④ 들을 수 있는 생물통계 수업은 다 듣기"

유전체 분석을 위한 클라우드 컴퓨팅

• 클라우드는 필요할 때 빌려 쓰는 인프라, 병렬 처리, 저렴한 저장·계산을 제공함 (예: AWS, Google Cloud, Microsoft Azure의 유전체 서비스)

협업이 핵심

• 과학은 팀으로 하는 일임. 소통과 협업 능력이 연구 성공의 핵심 요인임
• 특히 유전체 연구는 새로운 발견을 함께 하려는 100~1,000명 규모의 과학자가 함께 수행함
• 예: PGC(정신질환 유전체 컨소시엄), T2D-GENES(2형 당뇨), ICGC(국제 암 유전체), ASC(자폐 염기서열 컨소시엄), 암 유전체 컨소시엄, COG-UK(코로나19 유전체), BAT 1K(박쥐 1,000종 유전체)